Η νόσος Αλτσχάιμερ εξακολουθεί να είναι μια από τις πιο προκλητικές ασθένειες για θεραπεία, με τις υπάρχουσες θεραπείες να προσφέρουν περιορισμένα αποτελέσματα. Τελευταία, επιστήμονες αποκαλύπτουν νέες γενετικές και μοριακές οδούς που θα μπορούσαν να αλλάξουν αυτή την κατάσταση, προχωρώντας πέρα από την παραδοσιακή εστίαση στις πλάκες αμυλοειδούς και ανοίγοντας το δρόμο για πιο αποτελεσματικές θεραπείες.
Έρευνα του MIT και του Harvard αποκαλύπτει νέες οδούς στη νόσο Αλτσχάιμερ
Καθώς οι επιστήμονες εργάζονται για την κατανόηση και τη θεραπεία της νόσου Αλτσχάιμερ, πρόσφατες ανακαλύψεις επεκτείνουν την έρευνα πέρα από τους γνωστούς στόχους όπως οι πλάκες αμυλοειδούς. Μια ανασκόπηση του 2024 τονίζει ότι η νόσος Αλτσχάιμερ προκύπτει από έναν πολύπλοκο συνδυασμό παραγόντων, περιλαμβάνοντας τοξικές πρωτεΐνες, φλεγμονή, οξειδωτικό στρες και ελαττωματικούς μηχανισμούς αποκομιδής στον εγκέφαλο.
Βασισμένοι σε αυτές τις παρατηρήσεις, ερευνητές από το MIT και το Harvard έχουν ανακαλύψει νέες γενετικές οδούς που μπορεί να παίζουν ρόλο στη νόσο, δίνοντας προοπτική για πιο στοχευμένες και αποτελεσματικές θεραπείες. Αυτά τα ευρήματα αντικατοπτρίζουν μια στροφή σε πολυδιάστατες στρατηγικές θεραπείας που εστιάζουν σε πολλαπλές αιτίες, αντί να περιορίζονται σε μια μόνο.
Τρέχουσες Θεραπείες για τη Νόσο Αλτσχάιμερ
Σύμφωνα με την έρευνα του 2024 με τίτλο Recent Advances in Alzheimer’s Disease: Mechanisms, Clinical Trials, and New Drug Development Strategies, η νόσος Αλτσχάιμερ οφείλεται σε διάφορους αλληλεπιδρώντες παράγοντες — συμπεριλαμβανομένων της συσσώρευσης πρωτεϊνών αμυλοειδούς και tau, της φλεγμονής στο εγκέφαλο, του οξειδωτικού στρες και των ελαττωματικών μηχανισμών απομάκρυνσης αποβλήτων όπως η ανεπαρκής αυτοφαγία. Η μελέτη αναδεικνύει υποσχόμενες στρατηγικές φαρμάκων που στοχεύουν πολλαπλές αιτίες ταυτόχρονα, χρησιμοποιώντας καινοτόμες προσεγγίσεις όπως οι θεραπείες διπλής δράσης και οι τεχνολογίες PROTAC για την απομάκρυνση επιβλαβών πρωτεϊνών.
Οι τρέχουσες θεραπείες για τη νόσο Αλτσχάιμερ επικεντρώνονται στην ανακούφιση των συμπτωμάτων και στη μετάβαση της εξέλιξης της νόσου:
- Οι αναστολείς της χολινεστεράσης (π.χ. donepezil, galantamine, rivastigmine) και η memantine (ανταγωνιστής των υποδοχέων NMDA) χρησιμοποιούνται για τη διαχείριση των συμπτωμάτων.
- Μονοκλωνικά αντισώματα κατά του αμυλοειδούς, όπως τα lecanemab και donanemab, στοχεύουν στη δέσμευση των πλάκων βήτα-αμυλοειδούς με στόχο την επιβράδυνση της προόδου της νόσου.
Πρόσφατες μελέτες εντοπίζουν πολλές ελπιδοφόρες εξελίξεις:
- Το donanemab έχει πρόσφατα εγκριθεί στην Αυστραλία, σηματοδοτώντας μια σημαντική πρόοδο στη θεραπεία.
- Έρευνες δείχνουν ότι οι φορείς του HSV-1 έχουν 80% μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης νόσου Αλτσχάιμερ και η αντι-ιική θεραπεία μπορεί να μειώσει αυτόν τον κίνδυνο.
- Έρευνα από το Northwestern University αποδεικνύει ότι η ενεργοποίηση των ανοσοκυττάρων του εγκεφάλου μπορεί να βοηθήσει στην απομάκρυνση του τοξικού βήτα-αμυλοειδούς.
Νέες εξελίξεις στη μάχη κατά της νόσου Αλτσχάιμερ
Ερευνητές του MIT έχουν εντοπίσει πολλούς νέους πιθανούς στόχους για τη θεραπεία και πρόληψη της νόσου Αλτσχάιμερ, μέσω ανάλυσης μεγάλων συνόλων δεδομένων. Τα ευρήματά τους περιλαμβάνουν γονίδια και κυτταρικές οδούς που δεν είχαν προηγουμένως συσχετιστεί με τη νόσο, όπως μια οδός που σχετίζεται με την επιδιόρθωση του DNA. Αυτή η ανακάλυψη είναι σημαντική καθώς πολλά υπάρχοντα φάρμακα για τη νόσο Αλτσχάιμερ έχουν περιορισμένη επιτυχία.
Σε συνεργασία με την Ιατρική Σχολή του Harvard, η ομάδα χρησιμοποίησε δεδομένα από ανθρώπους και μύγες φρούτων για να εντοπίσει κυτταρικές οδούς που συνδέονται με νευροεκφυλισμό, ανακαλύπτοντας επιπλέον παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της νόσου.
«Όλα τα στοιχεία δείχνουν ότι εμπλέκονται πολλές διαφορετικές οδοί στην εξέλιξη της νόσου Αλτσχάιμερ. Είναι πολυπαραγοντική, και αυτό μπορεί να είναι ο λόγος που ήταν τόσο δύσκολο να αναπτυχθούν αποτελεσματικά φάρμακα μέχρι τώρα», επισημαίνει ο καθηγητής του MIT, Ernest Fraenkel, κύριος συγγραφέας της μελέτης, σύμφωνα με το MIT News. «Θα χρειαστεί ένας συνδυασμός θεραπειών που να στοχεύει διαφορετικές πτυχές της νόσου».
Εναλλακτικές οδοί που σχετίζονται με τη νόσο
Για δεκαετίες, η νόσος Αλτσχάιμερ έχει κυρίως συνδεθεί με τη συσσώρευση πλακών αμυλοειδούς στον εγκέφαλο, οι οποίες προκαλούν νευροεκφύλιση. Έχουν αναπτυχθεί διάφορα φάρμακα για την καταπολέμηση αυτών των πλακών, αλλά η αποτελεσματικότητά τους στην εξέλιξη της νόσου παραμένει περιορισμένη. Ως αποτέλεσμα, οι ερευνητές εξερευνούν άλλους βιολογικούς μηχανισμούς που μπορούν να συμβάλλουν στη νόσο.
«Μία πιθανότητα είναι ότι υπάρχουν πολλαπλές αιτίες της νόσου Αλτσχάιμερ, και ακόμη και σε ένα μόνο άτομο, μπορεί να υπάρχουν διάφοροι παράγοντες που οδηγούν στη νευροεκφύλιση», αναφέρει ο Fraenkel. «Έτσι, ακόμα κι αν η υπόθεση του αμυλοειδούς είναι σωστή — και υπάρχουν κάποιοι που δεν το πιστεύουν — πρέπει να γνωρίζουμε ποια είναι τα άλλα αίτια. Αν μπορέσουμε να στοχεύσουμε όλες τις αιτίες της νόσου, θα έχουμε καλύτερες πιθανότητες να την εμποδίσουμε και ίσως ακόμη και να αντιστρέψουμε κάποιες γνωστικές απώλειες».
Για να αναζητήσει αυτούς τους επιπλέον παράγοντες, το εργαστήριο του Fraenkel συνεργάστηκε με την Αμερικανίδα Mel Feany, παθολόγο της Ιατρικής Σχολής του Harvard και ειδικό στη γενετική της δροσόφιλας. Η ομάδα της Feany πραγματοποίησε μια μεγάλης κλίμακας γενετική ανίχνευση στις δροσόφιλες, απενεργοποιώντας σχεδόν κάθε γονίδιο που εκφράζεται στους νευρώνες για να κατανοήσει ποια προκάλεσαν επιτάχυνση στη νευροεκφύλιση. Εντόπισαν περίπου 200 γονίδια, συμπεριλαμβανομένων γνωστών παραγόντων όπως η πρωτεΐνη πρόδρομος του αμυλοειδούς και οι presenilins, οι οποίες σχετίζονται με τον σχηματισμό του αμυλοειδούς.
Στη συνέχεια, το εργαστήριο του Fraenkel χρησιμοποίησε προηγμένους αλγορίθμους δικτύων που έχουν αναπτύξει για να αναλύσει πώς αλληλεπιδρούν αυτά τα γονίδια. Ο στόχος ήταν να συνδέσουν τα ευρήματα στις δροσόφιλες με ευρύτερες κυτταρικές διαδικασίες που σχετίζονται με τον νευροεκφυλισμό. Συνδύασαν τα δεδομένα από τις δροσόφιλες με άλλα σύνολα δεδομένων, περιλαμβανομένων γονιδιωματικών πληροφοριών από εγκεφαλικό ιστό ασθενών με νόσο Αλτσχάιμερ που συλλέχθηκαν μετά θάνατον.
Η πρώτη τους ανάλυση αποκάλυψε ότι πολλά από τα γονίδια που επιταχύνουν τη νευροεκφύλιση στις μύγες παρουσιάζουν επίσης μείωση στην έκφραση κατά την γήρανση στους ανθρώπους, υποδεικνύοντας ότι αυτά τα γονίδια μπορεί να σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάιμερ και στους ανθρώπους.
Επόμενα βήματα της μελέτης
Στην επόμενη φάση της μελέτης τους, οι ερευνητές πρόσθεσαν δεδομένα που σχετίζονται με τη νόσο Αλτσχάι머, συμπεριλαμβανομένων των δεδομένων eQTL — που δείχνουν πώς οι γενετικές παραλλαγές επηρεάζουν την έκφραση πρωτεϊνών. Με τη χρήση των αλγορίθμων βελτιστοποίησης του δικτύου, εντόπισαν οδούς που συνδέουν τα γονίδια με την ανάπτυξη της νόσου και επικεντρώθηκαν σε δύο κύριες οδούς.
Η πρώτη, που δεν είχε συσχετιστεί προηγουμένως με τη νόσο Αλτσχάιμερ, σχετίζεται με την τροποποίηση RNA. Τα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η απομάκρυνση οποιουδήποτε από τα δύο γονίδια — MEPCE και HNRNPA2B1 — καθιστά τους νευρώνες πιο ευάλωτους στις πλεξούδες Tau, ένα χαρακτηριστικό της νόσου. Αυτό επιβεβαιώνεται σε πειράματα με δροσόφιλες και ανθρώπινους νευρώνες που προέρχονται από επαγώγιμα πολυδύναμα βλαστοκύτταρα.
Η δεύτερη οδός σχετίζεται με την επιδιόρθωση βλαβών στο DNA. Εμπλέκει τα γονίδια NOTCH1 και CSNK2A1, τα οποία είχαν προηγουμένως συσχετιστεί με τη νόσο Αλτσχάιμερ, αλλά όχι με την επιδιόρθωση του DNA. Αυτά τα γονίδια γενικά ρυθμίζουν την κυτταρική ανάπτυξη, αλλά η μελέτη διαπίστωσε ότι η απουσία τους επιτρέπει τη συσσώρευση βλαβών στο DNA μέσω δύο ξεχωριστών επιβλαβών διαδικασιών — ένας γνωστός παράγοντας που οδηγεί σε νευροεκφύλιση.
Με αυτούς τους πιθανούς στόχους να έχουν εντοπιστεί, η ομάδα στοχεύει να συνεργαστεί με άλλα εργαστήρια για να εξετάσει εάν φάρμακα που στοχεύουν αυτές τις οδούς μπορούν να βελτιώσουν την υγεία των νευρώνων. Ο Fraenkel και οι συνεργάτες του χρησιμοποιούν IPSCs από ασθενείς με νόσο Αλτσχάιμερ για να αναπτύξουν νευρώνες, που θα αποτελέσουν αντικείμενο μελλοντικών δοκιμών φαρμάκων.
«Η αναζήτηση για φάρμακα κατά της νόσου Αλτσχάιмер θα επιταχυνθεί όταν υπάρχουν αξιόπιστα πειραματικά συστήματα», λέει ο Fraenkel. «Βρισκόμαστε σε ένα σημείο όπου καινοτόμα συστήματα ενώνονται. Το ένα είναι τα βελτιωμένα πειραματικά μοντέλα που βασίζονται στα IPSCs, και το άλλο είναι τα υπολογιστικά μοντέλα που επιτρέπουν την ενοποίηση μεγάλων συνόλων δεδομένων. Όταν αυτά τα δύο εξελιχθούν ταυτόχρονα, όπως γίνεται τώρα, πιστεύω ότι θα γίνουν σημαντικές ανακαλύψεις». Η μελέτη χρηματοδοτήθηκε από τα National Institutes of Health.
Σύνοψη του Άρθρου
- Νέες οδοί όπως η επιδιόρθωση DNA και η τροποποίηση RNA προκύπτουν ως πιθανοί στόχοι για νέα φάρμακα.
- Η μελέτη υποδεικνύει ότι η νόσος Αλτσχάιμερ είναι πολυπαραγοντική και δεν είναι αποτέλεσμα μόνο του αμυλοειδούς.
- Χρησιμοποιήθηκαν δεδομένα από ανθρώπινους ιστούς και γενετικές δοκιμές σε δροσόφιλες.
- Νέες θεραπευτικές στρατηγικές βασίζονται σε IPSCs και υπολογιστικά μοντέλα για εξατομικευμένες φαρμακευτικές προσεγγίσεις.
πηγή: oloygeia.gr
Τι συμβαίνει στο συκώτι σας αν πίνετε καφέ καθημερινά – Θα πρέπει να το γνωρίζετε
